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GLP-1RA的心-肾-代谢空洞获益使其成为CKM患者措置的优选药物之一
胰高血糖素样肽-1受体激昂剂（GLP-1RA）类药物是东说念主胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的同样物，主要通过GLP-1受体产生作用。GLP-1受体在胰腺、腹黑、肾脏、血管、胃肠说念、肝脏和核心神经系统等组织器官中大皆抒发，决定了GLP-1RA作用的种种性[1]。除了已被熟知的降糖、减重等改善代谢的机制之外，也已有多项究诘阐述了GLP-1RA的腹黑及肾脏保护机制[2-4]。
从率先上市于今，多种GLP-1RA类药物已在2型糖尿病（T2D）归拢疾病（CVD）或心血管（CV）高危身分东说念主群中开展心血管结局究诘（CVOT）。2021年，一项纳入8个CVOT的筹商分析阐述GLP-1RA可显耀镌汰患者主要心血管不良事件（MACE）风险达14%[风险比（HR）=0.86，95%置信区间（CI） 0.79–0.94，P=0.006]，镌汰复合肾脏事件风险达17%（HR=0.83，95%CI 0.73–0.94，P=0.012）[5]。基于此，在《2023年欧洲腹黑病学会（ESC）糖尿病患者心血管疾病措置指南》中也已保举具有CV获益的GLP-1RA用于T2D归拢动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者以镌汰CV事件风险，无论基线/场地糖化血红卵白（HbA1c）水平，也无论归拢降糖药物使用情况（I，A）[6]。
刚刚竣事的好意思国腹黑病协会（AHA）大会中，一项竟然世界究诘探索了ASCVD归拢T2D患者抓续使用GLP-1RA挽救对2点MACE[2-P MACE，至初次卒中或心肌梗死（MI）的时刻]的影响[7]。该究诘是一项基于Optum究诘数据库的回归性究诘，共纳入29516例T2D归拢ASCVD的患者，不雅察患者6个月、12个月、18个月是否抓续使用GLP-1RA类药物对心梗及卒中发生的影响。戒指涌现，与中断挽救比拟，抓续使用GLP-1RA挽救可镌汰T2D归拢ASCVD患者2点MACE风险30.4%，卒中风险33.2%，心梗风险29.0%（图1）[7]。
图1：抓续使用GLP-1RA与ASCVD归拢T2D患者2-P MACE风险下落相关[7]
这项竟然世界究诘的戒指并非在料念念之外， GLP-1RA类药物在心血管、代谢、肾脏多方面的多面作用机制使其成为对于这一类患者进行空洞措置的有劲技能之一。频年来，咱们对于疾病默契渐渐加深，坚定到了代谢性疾病、心血管疾病及慢性肾脏病之间部分共通的病理生理经过。临床医师对心血管疾病的默契也在篡改，原宥点仍是渐渐从单独的心血管疾病，膨胀到心血管、代谢疾病及肾脏疾病的彼此关联中。
客岁今时，CKM空洞征的提议
一年前AHA对心血管-肾脏-代谢空洞征（CKM）观念的提议恰是标识了心内科医师这一不雅念的篡改[8]。CKM界说为一种由痴肥、糖尿病、慢性肾脏疾病和心血管疾病[包括心力枯竭（HF）、心房轰动（AF）、冠心病（CHD）、脑卒中庸外周动脉疾病（PAD）]之间病理生理彼此作用导致的全身性疾病[8]。由于疾病的复杂及全体性，CKM高风险东说念主群的全程诊疗旅途中，均应进行空洞的筛查及全面的评估。
因此，客岁AHA也发表了对于CKM心血管风险评估的PREVENT斟酌模子（图2）[9]。除传统的心血管疾病危机身分外，PREVENT模子还纳入了估测的（eGFR）、HbA1c、尿白卵白/肌酐比值（UACR）和健康社会决定身分，包括拔擢、收入、社会东说念主口指数（SDI）[9]。这也意味着，心血管疾病的风险身分已不仅包含传统ASCVD身分，还应包括与心血管疾病相关的慢性疾病[如慢性肾脏疾病（CKD）]的评估[9]。
图2. PREVENT斟酌模子（基本决策+附加决策）[9]
基于以上不雅念，AHA将CKM分为5期（图3）[8]。1-3期CKM的措置场地为督察心血管疾病，包括减重、降压、调脂、降糖以及亚临床CVD和CKD的措置；已归拢心肾疾病的4期CKM患者措置场地为提供心血管疾病的优质诊疗[8]。
图3. CKM的分期[8]
新证出现，心肾共管
在AHA主席建议发布后，GLP-1RA行为CKM空洞措置的优选药物之一也出现了新的究诘把柄。2024年5月，FLOW究诘戒指公布，是CKM理念的又一有劲佐证。既往数项GLP-1RA的CVOT究诘中已阐述部分GLP-1RA具有CV获益，同期，肾脏结局行为次要至极得到了一致性的获益戒指，但并无GLP-1RA单独的肾脏结局究诘。
FLOW究诘是首项GLP-1RA在T2DM归拢CKD东说念主群中的肾脏结局究诘，旨在评估司好意思格鲁肽打针液1.0mg在这类患者中督察主要肾脏复合至极事件（包括eGFR抓续下落≥50%、eGFR抓续<15ml/min/1.73m2、肇始慢性肾脏替代挽救、肾性死亡或心血管疾病死亡）的有用性和安全性[10]。
究诘戒指涌现，中位随访3.4年，与安危剂比拟，司好意思格鲁肽显耀镌汰主要肾脏事件风险达24%（HR 0.76，95%CI：0.66~0.88，P=0.0003）（图4）。在确证性次要至极中，司好意思格鲁肽1.0mg组eGFR斜率显耀更小，与安危剂的年变化率组间各别为1.16ml/min/1.73m2（95% CI：0.86～1.47；P<0.001）；MACE风险显耀镌汰18%（HR：0.82；95% CI：0.68～0.98；P=0.029）；全因死亡风险镌汰20%（HR：0.80；95% CI：0.67～0.95；P=0.01）[10]。
图4：FLOW究诘的主要至极[10]
二次分析助力解读CKM空洞获益
FLOW究诘阐述GLP-1RA类药物司好意思格鲁肽在CKD归拢T2DM患者东说念主群中保护肾脏、改善心血管结局的作用。最近在AHA及ESC发布的两项FLOW究诘过后分析不错匡助咱们从不同视角进一步理解肾脏与腹黑之间的密切关联。
不同基线CV分层的肾脏获益
本年的AHA会议中，一项FLOW究诘的过后分析为咱们分析了不同CV疾病景色的患者使用司好意思格鲁肽的肾脏获益[11]。
究诘者开头对FLOW究诘纳入的受试者进行了CV疾病的分层，其中，52%的患者基线仍是归拢CVD；对于既往莫得CV事件或不对并CVD的患者，使用2023年AHA CKM科学声明中的PREVENT模子计较10年CVD、ASCVD及HF风险，将患者分为十年心血管风险≥20%与＜20%组，即CVD高危与非高危组。对这些不同CV分层的患者评估司好意思格鲁肽对肾脏结局及肾功能的影响[11]。
究诘戒指涌现，非论患者基线是否归拢心梗、卒中、外周动脉疾病，以及心血管风险怎样，与安危剂比拟，司好意思格鲁肽1.0mg镌汰主要肾脏复合事件风险的作器具有一致性（图5）[11]。
图5：根据不同CV疾病或CV风险的主要肾脏复合事件风险[11]
在减速肾脏疾病推崇方面，既往究诘涌现，减速eGFR下落斜率年估量挽救各别（ETD）＞0.75ml/min/1.73m2可斟酌肾脏结局风险的镌汰[12]。司好意思格鲁肽减速eGFR下落斜率的作用在不同亚组也不雅察到了一致获益的戒指，且不同亚组均达到了具有临床真义的eGFR斜率镌汰（图6）[11]。
图6：根据不同CV疾病或CV风险的eGFR年变化率[11]
肾脏功能对CV结局的影响
为什么咱们如斯原宥不同CV分层患者挽救后的肾脏获益？一项本年ESC发布的FLOW事前设定的二次分析从另一视角为咱们解读了FLOW究诘的戒指，也展现了肾脏功能与心血管结局的关联。
在这项二次分析中，究诘者根据改善群众肾脏病预后组织（KDIGO）指南对FLOW受试者的肾脏功能进行肾病推崇危机分层，其中2412例（68.3%）患者为极高风险，878例（24.9%）为高风险，242例（6.8%）为低/中风险。图7展示了不同肾病推崇风险级别受试者至初次MACE发生的时刻，总体而言，具有较高的KDIGO风险级别的患者MACE风险也有更高的趋势[13]。
图7： 不同基线KDIGO危机分层的患者MACE风险
值得一提的是，FLOW究诘的挽救组及安危剂组患者均摄取了现存的圭臬挽救，即在基线均摄取最大标签剂量或可耐受的血管垂危素袭击酶扼制剂/血管垂危素II受体拮抗剂（ACEI/ARB），80%以上摄取了强化降脂挽救、以及循证赞助的抗血小板或抗凝挽救等[10]。中位随访时刻3.4年的时刻中，KDIGO低/中风险的安危剂组患者MACE发生比例为9.2%， KDIGO极高风险的安危剂组患者MACE发生比例则高达15.5%。由此可见，哪怕在现存的圭臬挽救之下，患者的肾功能对心血管结局仍然具有遑急影响[13]。因此，咱们需要愈加原宥心血管疾病患者肾脏疾病推崇的速率。
这项二次分析中，司好意思格鲁肽1.0mg镌汰MACE风险的作用在不同基线CKD景色的患者东说念主群中具有一致性（P交互>0.05，图8）[13]，为在不同严重进程CKD患者中使用司好意思格鲁肽以镌汰MACE风险提供了有劲把柄。
图8: 司好意思格鲁肽组与安危剂组不同KDIGO危机分层的患者MACE风险[13]
小结
心血管疾病的措置理念已渐渐更新，CVD常与CKD和代谢性疾病共存、彼此促进，导致不良预后，而CKM观念的提议强调了多种疾病的共同措置。GLP-1RA在改善代谢的基础上，兼具心肾获益；FLOW究诘阐述GLP-1RA司好意思格鲁肽在T2D归拢CKD患者中可有用镌汰肾脏事件风险，减速肾功能推崇，并改善心血管结局、镌汰全因死亡率，是CKM共病措置有劲的挽救选拔之一。竟然世界究诘数据也涌现，归拢T2D的ASCVD患者抓续使用GLP-1RA可镌汰心梗及卒中风险。
大众简介
霍勇 讲明北京大学第一病院
北京大学第一病院讲明、心内科首席大众
世界华东说念主心血管医师协会会长
亚洲腹黑学会主席
世界华东说念主医师协会副会长
中国胸痛中心认证使命委员会主任委员
中国医师协会胸痛专科委员会主任委员
中国病院协会腹黑康复专委会主任委员
中国医师协会专科医师步伐化培训心血管病学专科委员会主任委员
中国医师协会心血管医师分会副会长
中国医药鼎新促进会心血管药物专委会主任委员
中国心血管健康定约副主席
苏州工业园区心血管健康究诘院院长
国度卫健委心血管介入措置大众组组长
国度冠心病介入挽救质控中心主任
第十二届、十三届、十四届中国东说念主民政事协商会议寰球委员会委员
先后主抓了国度“十一五”“十二五”“十三五”等多项国度级课题，28项国表里鼎新药物临床究诘，在JAMA等顶级外洋学术期刊发表SCI著述385篇，发表华文著述581篇；主编学术专著86部，牵头制定39项国度疾病诊疗圭臬和专科指南共鸣；2项外洋指南，先后赢得11项发明专利和寰球鼎新争先奖状（2020）、国度科学技艺杰出奖二等奖（2019年）、国度科技杰出二等奖（2016年）、中原医学科技奖一等奖（2016年）、获中原医学科技奖一等奖（2012）；拔擢部高级学校科学究诘优秀恶果奖科学技艺杰出奖一等奖（2016年）、第十三届吴阶平—保罗•杨森医学药学奖（2012年）、吴阶平鼎新奖（2012年）、中国东说念主民开脱军总后勤部一等奖（2012年）、获国度科学技艺杰出奖二等奖（2013年）等多个奖项，2020年享受国务院政府非常津贴，获2021年度“何梁何利基金科学与技艺杰出奖”，2023年获首届北京市先进科技使命者
参考文件：
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